Эффективность
Все файлы пациентов были просмотрены в срок, установленный протоколом. Процент субъектов, достигших улучшения на один или более баллов по шкале WSRS по сравнению с исходным значением (пациенты с терапевтическим эффектом), а также процент пациентов с терапевтическим эффектом по шкале GAIS при каждом посещении клиники на основании оценки исследователя, представлены в таблице 1. Исходя из этого критерия эффективности, 99,7% (P = 0,0001) субъектов были «пациентами с терапевтическим эффектом» на 3 Месяц по оценкам врачей-исследователей, что демонстрирует клиническую эффективность. Дальнейшее лечение НГС не проводилось до 5 Месяца. Процент пациентов с терапевтическим эффектом, в зависимости от времени, показывает, что почти две трети субъектов (63,7%) достигли улучшения НГС между 5 и 7 Месяцами, и около третьей части (102 [29.1%]) из них сохраняют удовлетворительные результаты через 9 Месяцев. Семнадцать субъектов, проходивших дополнительное лечение в течение 1 Месяца, были зарегистрированы как пациенты с терапевтическим эффектом во время посещения в 3 Месяц.
В течение второго и третьего года повторного применения продукта были получены частично совпадающие ответные реакции. Продукт повторно применялся в общей сложности на 109 субъектах (31,1%) и на 125 субъектах (35,7%) в 15-18 Месяцы и 21-24 Месяцы, соответственно, показав процент пациентов с терапевтическим эффектом, равный примерно двум третям субъектов исследования. Максимальное количество пациентов с терапевтическим эффектом (70%) было достигнуто в течение третьего года, в 27-30 Месяцы.
Что касается оценки эффективности лечения самим субъектом, оценка всегда проводилась до последующего повторного лечения. Большинство (94,8%) субъектов сообщили, что они были «удовлетворены» во время посещения в 3 Месяц. Более двух третей субъектов сообщили, что они «удовлетворены» в 5-7 и 9-12 Месяцы. На втором и третьем году последующего врачебного наблюдения показатели удовлетворенности в 15-18, 21-24, 27-30 и 33-36 Месяцы соответствовали тенденции первого года, что свидетельствует о небольшом увеличении удовлетворенности, как показано на рисунке 2.
Исследователи также определили, что 99,7% были пациентами с терапевтическим эффектом по шкале GAIS во время посещения в 3 Месяц (Таблица 1). Этот результат согласуется с самооценкой субъектов. В 5-7 Месяцы исследователи установили, что 63,6% были пациентами с терапевтическим эффектом по шкале WSRS и GAIS, что согласуется с 61,1% «удовлетворенных» субъектов по их собственным оценкам. При последующих посещениях и на протяжении последующего врачебного наблюдении это улучшение постоянно сохранялось как по оценкам исследователей, так и субъектов.
Таблица I Пациенты с терапевтическим эффектом в соответствии со Шкалой выраженности морщин (WSRS) и Шкалой общего эстетического улучшения (GAIS), основанной на оценке врачей-исследователей: процент субъектов, у которых сохраняется клинически значимая коррекция носогубных складок в течение стадии исследования
|
Шкала |
Год I (0-12 месяцы) |
Год 2 (12-24 месяцы) |
Год 3 (24-36 месяцы) |
||||
|
3 месяца |
5-7 месяцев |
9-12 месяцев |
15-18 месяцев |
21-24 месяцев |
27-30 месяцев |
33-36 месяцев |
|
|
WSRS |
349 (99,7%) |
223 (63,7%) |
219 (62,6%) |
241 (68,9%) |
225 (64,3%) |
247 (70,6%) |
226 (64,6%) |
|
GAIS |
349 (99,7%) |
223 (63,7%) |
217 (62,0%) |
238 (68,0%) |
223 (63,7%) |
243 (69,4%) |
221 (63,1%) |
|
|
Неудовлетворен |
|
Может быть улучшено |
|
|
Удовлетворен |
3 месяца 5-7 месяцев 9-12 месяцев 15-18 месяцев 21-24 месяца 27-30 месяцев 33-36 месяцев
Рисунок 2 Степень удовлетворенности эффективностью лечения согласно самооценке субъектов (%).
Среднее число инъекций в год показало уменьшение повторного применения во втором и третьем году. Даже среднее количество введенного продукта уменьшалось с каждым введением, как показано в Таблице 2.
Безопасность и переносимость
Лечение в рамках исследования переносилось хорошо, при этом большинство связанных с лечением нежелательных явлений, было кратковременным, с легкой степенью тяжести, локализовано в месте инъекции и в основном состояло из синяков и покраснений. Боль и болезненность после процедуры, по сообщениям некоторых субъектов, всегда были мягкими и кратковременными. Общее количество реакций в месте инъекции, связанных с лечением, представлено в Таблице 3, а продолжительность и интенсивность негативных последствий представлены в Таблице 4.
В течение 36-месячного периода исследования было зарегистрировано 147 нежелательных явлений, связанных с инъекцией продукта. Наиболее частым было постинфильтрационное покраснение (16%). Узелковые утолщения и стойкая эритема в месте инъекции возникали очень редко (1,4%). Около двух третей нежелательных явлений были умеренными, и три четверти из них были устранены в течение 1 недели без последствий (99,3%) и не нуждались в лечении (97,9%). Серьезных событий, связанных с лечением, не было.
Обсуждение
«КМЦ» представляет собой биосинтетическое вещество на основе полимера целлюлозы b-(1-4)-D-глюкопиранозы и не происходит от животного источника или человека.12 Используется в фармацевтической промышленности с 1960-х годов5 в качестве носителя для антибиотиков, пероральных противовоспалительных средств (ампициллин/ибупрофен), инъекций кортикостероидов (дексаметазон), а также для доставки лекарственного средства (нифедипин/ибупрофен лизин). Он уже присутствует в своем нативном состоянии в некоторых дермальных филлерах с носителями, связанными с другими полимерами (например, Radiesse®, Merz Aesthetics, Франкфурт-на-Майне, Германия, EllanseTM, Aqtis Medical, Утрехт (Нидерланды). Сшитая КМЦ, смешанная со сшитой ГК, присутствует на рынке в качестве антиадгезионного хирургического продукта (Seprafilm®, Sanofri, Париж, Франция), использующего другой сшивающий агент, известный как «карбодиимид» (EDC). По сравнению с ГК, преимущество КМЦ заключается в том, что она не имеет остатков белка и бактериальных эндотоксинов из-за своей биосинтетической природы. Более того, псевдопластические и гелеобразные свойства нативной КМЦ превосходят псевдопластические и гелеобразные свойства нативной ГК. Это делает его более подходящим в качестве наполнителя и продукта, повышающего вязкость синовиальной жидкости.9
В представленном исследовании подробно описан опыт двух врачей-исследователей, с самого начала участвующих в проектировании, разработке, и маркетинге коммерчески доступного инъекционного геля на основе сшитой карбоксиметилцеллюлозы для эстетического использования. Данное исследование является продолжением предварительного исследования, проведенного авторами в 201013 г., которое стало возможным благодаря протоколу, определенному в начале экспериментального этапа сшитой КМЦ для эстетического использования, который ежедневно проводился врачами-исследователями в ходе их клинической практики.
Таблица 2 Среднее количество применений в год и среднее количество введенного продукта
|
Применение |
I год |
2 год |
3 год |
|
Среднее количество в год |
1,21 |
1,10 |
0,94 |
|
Среднее количество, мл/сторона |
0,54 |
0,51 |
0,42 |
Цель исследования состояла в подтверждении долгосрочной безопасности и эффективности сшитой КМЦ для достижения клинически значимой коррекции НГС, а также для оценки продолжительности коррекции в течение 36-месячного периода наблюдения в рамках исследования.
Таблица 3 Количество и распространение негативных последствий у тех, у кого они наблюдались в период исследования в течение 36 месяцев
|
Явление |
Нежелательные явления, к-во (%) |
Распределение во времени каждого нежелательного явления, к-во (%) |
||
|
|
|
0-12 months |
12-24 months |
24-36 months |
|
Синяк |
23 (6,6) |
14 (60,8) |
5 (21,7) |
4 (17,4) |
|
Припухлость/отек |
3 (0,8) |
2 (66,6) |
0 (0,0) |
1 (33,3) |
|
Боль/болезненность |
55 (15,7) |
32 (58,2) |
11 (20,0) |
12 (21,8) |
|
Покраснение |
56 (16,0) |
33 (58,9) |
10 (17,9) |
13 (23,2) |
|
Эритема/воспаление |
5 (1,4) |
2 (40,0) |
1 (20,0) |
2 (40,0) |
|
Узелковые утолщения |
5 (1,4) |
3 (60,0) |
1 (20,0) |
1 (20,0) |
Примечание: Общее количество участников исследования: 350
В этом исследовании использовались шкалы WSRS и GAIS12, поскольку они являются международно признанными проверенными методами исследования с точки зрения надежности . Эти шкалы по своему характеру являются субъективными инструментами. Тем не менее, они являются практическим инструментом для непрерывного отслеживания результатов лечения, и в аналогичных исследованиях, опубликованных в рецензируемой литературе, они использовались как первичный показатель эффективности.4,14 Было решено использовать эти инструменты для лечения складок с 3-5 баллами по шкале WSRS, поскольку они бесспорно позволяют документировать разницу между состояниями до и после лечения, а также испытать заполняющую способность сшитой КМЦ.
В этом исследовании также принимал участие субъект молодого возраста с наследственными генетическими дефектами носогубной области.
Хотя какое-либо сопутствующее лечение не рассматривалось в этом исследовании, оно, тем не менее, допускалось, поскольку не влияло на действительность результатов. К исследованию не допускались субъекты, которые получали лечение в скуловой области или в области ниже скуловой кости до или во время периода исследования. Были отвергнуты все данные о субъектах, получавших лечение, которое могло бы способствовать подъему щечной области и НГС, тем самым исказив результаты исследования.
Эффекты при лечении в течение первого года, продолжавшегося до 9-12 месяцев, и в 29,1% случаях - до 15 месяцев (рис. 3 и 4) после одного или двух сеансов лечения, вероятно, были связаны с физико-химическими и структурными свойствами сшитой КМЦ, которые обеспечивают лучший подъем и поддержку, а также большую устойчивость к биологическому разложению, происходящему от ее механизма резорбции неферментативного типа.15
В течение последующего двухлетнего периода исследования количество инъекций и сокращение количества повторного лечения по сравнению с первым годом подтверждают долговечность продукта в течение периодов, составляющих в среднем 9-12 месяцев. Эти данные вместе с увеличением процента пациентов с терапевтическим эффектом на второй и третий год применения подтверждают кумулятивное действие продукта, которое также проявляется при использовании других продуктов на основе абсорбируемых полисахаридов16, что указывает на способность геля равномерно интегрироваться в ткани.
Другим фактом, который прямо вытекает из этого исследования, является то, что сшитая КМЦ является высокоэффективной в связи с тем, что среднее количество, введенное для достижения эффективной коррекции складок во время исследования, было ниже количества, как правило, необходимого для продуктов на основе других полимеров.17
Наблюдаемые нежелательные явления свидетельствуют о том, что лечение переносилось хорошо. Повторное применение продукта в течение 36-месячного периода исследования не привело к увеличению частоты нежелательных явлений. Синяков и припухлостей было значительно меньше, чем ожидалось и наблюдалось в других исследованиях конкурирующих продуктов на основе ГА,18-20, чтобы показать возможные слабые гемостатические и противоотечные свойства КМЦ при инфильтрации в дерму и подкожную основу. Чтобы подтвердить это наблюдение, необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.
Анестезия была необходима менее чем 1% пациентов. Считается, что гель менее болезненный при инъекции по сравнению с другими продуктами, имеющимися на рынке, что значительно снижает потребность в анестезии или дает возможность добавления лидокаина в продукт.
Таблица 4 Интенсивность и продолжительность нежелательных явлений у тех, у кого они наблюдались
|
Явление |
Интенсивность нежелательных явлений, к-во (%) |
|
Продолжительность нежелательных явлений, к-во (%) |
|||
|
Слабые |
Умеренные |
Тяжелые |
|
<7 дней |
>7 дней |
|
|
Синяк |
14 (60,9) |
7(30,4) |
2(8,7) |
|
14 (60,9) |
9 (39,1) |
|
Припухлость/отек |
2 (66,6) |
1 (33,3) |
0(0,0) |
|
3 (100,0) |
0 (0,0) |
|
Боль/болезненность |
33 (60,0) |
22 (40,0) |
0(0,0) |
|
55 (100,0) |
0 (0,0) |
|
Покраснение |
33 (58,9) |
21 (37,5) |
2 (3,6) |
|
54 (96,4) |
2 (3,6) |
|
Эритема/воспаление |
3 (60,0) |
1 (20,0) |
1 (20) |
|
3 (60,0) |
2 (40,0) |
|
Узелковые утолщения |
2 (40,0) |
2 (40,0) |
1 (20) |
|
4 (66,6) |
1 (33,3) |
Примечание: Общее количество участников исследования: 350.
Рисунок 3 A 48-летняя женщина (3 балла по Шкале выраженности морщин) до и после введения 0,6 мл/сторону сшитой карбоксиметилцеллюлозы и повторного введения 0,5 мл/сторону в течение 9 Месяца.
Примечания: (A) До лечения; (B) Месяц 3; (C) Месяц 6; (D) Месяц 9 до повторного введения; (E) Месяц 9 после повторного введения; (F) Месяц 12; (G) Месяц 18.
Рисунок A 38-летняя женщина (4 балла по Шкале выраженности морщин) до и после введения 0,8 мл/сторону сшитой карбоксиметилцеллюлозы и повторного введения 0,6 мл/сторону в течение 9 Месяца.
Примечания: (A) До лечения; (B) Месяц 3; (C) Месяц 6; (D) Месяц 9 до повторного введения; (E) Месяц 9 после повторного введения; (F) Месяц 15.
Вывод
Насколько нам известно, это ретроспективное, многоцентровое, открытое исследование 350 субъектов в течение 36 месяцев является одним из самых крупных и длительных в своем роде для оценки безопасности и долговечности рассасывающегося филлера на основе полисахаридов для коррекции мелких складок и морщин лица. В этом исследовании, в котором у большинства субъектов были значительные по глубине и видимости морщины, лечение инъекцией исследуемого продукта было достаточным для достижения клинически значимой коррекции у 99,7% субъектов с оценкой во время посещения через 3 месяца после лечения с использованием шкал WSRS и GAIS. Это клинически значимое улучшение сохранялось в каждом последующем оценочном периоде примерно у двух третей субъектов по тем же шкалам оценок, в то время как результат имел индивидуальную продолжительность до 9-12 месяцев до каждого последующего повторного введения продукта без дальнейшего лечения в течение этого временного интервала.
Исследование отличалось высоким уровнем последовательности документирования клинически значимой коррекции во время исследования, которая независимо измерялась исследователями с помощью инструментов WSRS и GAIS, и субъектами, указывавшими соответствующий уровень удовлетворенности результатом лечения.
Очень редко сообщалось о нежелательных явлениях, которые в подавляющем большинстве случаев устранялись самопроизвольно в течение 7 дней с момента их начала без лечения и без последствий.
Было установлено, что сшитая КМЦ в конечном итоге оказалась безопасной и эффективной альтернативой имеющимся сейчас в продаже рассасывающимся продуктам.
заключение
М. Леонардис в сотрудничестве с компанией Bioitech Ltd проводит клинические испытания Erelle soft fill, Erelle refinement, Erelle total action и Erelle volume. Эта научная работа не субсидируется, не финансируется и не имеет коммерческих целей. Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.
